戴景耀【综述】高尿酸血症与血管钙化的关系-中华心血管病杂志
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本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(10) : 902-905
作者:吴永娣 张坤 高静伟 魏宁乐 刘品明 黄辉
单位：中山大学孙逸仙纪念医院心内科
高尿酸血症一直被认为是痛风的主要病因，是评估肾功能损害的重要生物标志物。近年来，大量研究发现高浓度的尿酸具有促氧化效应，可诱导氧化应激等一系列反应，对机体产生不良影响。一项系统性回顾和荟萃分析表明，高尿酸血症是冠心病发病和死亡的危险因素[1]。亦有前瞻性队列研究表明，高尿酸血症是老年、绝经后女性多种心脑血管疾病(冠心病、慢性心力衰竭和卒中)死亡的独立预测因子[2]。另一方面，亦有研究表明，高尿酸血症对冠状动脉疾病的发生、发展并无影响[3]。结果不一致可能与各项研究选择的对象和种族差异有关。血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)、高血压等多种疾病共同的病理生理基础，是心脑血管疾病高发病率和高死亡率的主要因素之一[4]。新近研究发现高尿酸血症与血管钙化可能密切相关。本文概述血管钙化的危险因素、尿酸的病理生理功能、高尿酸血症与血管钙化的关系以及尿酸促进血管钙化的可能机制。
一、血管钙化
1．血管钙化的定义及分类：
血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、CKD、衰老等普遍存在的病理生理基础。既往认为，血管钙化是钙磷被动沉积在动脉管壁的结果。近年来研究发现，血管钙化是一个类似于骨和软骨形成的主动的调节过程。根据发生在血管壁部位的不同，血管钙化可分为：(1)内膜钙化：多见于大血管和冠状动脉，与内膜增生和粥样硬化斑块形成有关，可导致阻塞性冠状动脉疾病，如心绞痛和心肌梗死；另一方面，钙化有可能在一定时期内增加了斑块的稳定性。(2)中膜钙化：在糖尿病和CKD患者中常见，引起管壁僵硬和顺应性降低，进而导致冠状动脉灌注减少、心脏后负荷增加和左心室肥大，最终进展为心力衰竭。
2．血管钙化的危险因素：
血管钙化的常见危险因素有血脂异常、吸烟、高血压、糖尿病、CKD等[5]。一项关于8 905例排除了心血管疾病和糖尿病的无症状高血压患者的前瞻性研究发现，高血压患者冠状动脉钙化发生率和严重程度均明显高于非高血压人群(P<0.001)[6]。我们既往已经证实CKD患者广泛存在血管钙化[7]，而糖尿病患者血管钙化的发生率及严重程度均显著高于非糖尿病患者[8,9]。近年有研究表明，尿酸亦是血管钙化的危险因素之一[10]，高尿酸血症患者血管钙化的风险显著增加。Grossman等[11]的前瞻性研究发现，高尿酸血症者患冠状动脉钙化的风险比显著升高，进一步校正了年龄、性别、高血压史和糖尿病病史、肾小球滤过率、体重指数和血脂水平后，尿酸水平仍与CAC独立相关。Lee等[12]亦发现，血管钙化患者尿酸水平显著升高，且尿酸是动脉内膜钙化和中膜钙化的独立危险因素。
二、尿酸
1．尿酸的来源及代谢：
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，嘌呤由核酸分解代谢生成。体内每天都有一定量的核酸分解生成尿酸，为内源性尿酸，约占人体的80%，外源性嘌呤代谢生成的尿酸约占20%。体内合成的尿酸20%～30%经肠道排泄，70%～80%经肾脏排泄。生理情况下，尿酸由肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌，从而维持人体正常的尿酸水平。据国内资料显示，正常男性血尿酸为150～380 μmol/L；女性绝经前，血尿酸为100～300 μmol/L，绝经后接近正常男性水平。正常状态下体内尿酸池约为1 200 mg。当外源性嘌呤摄入过多或嘌呤代谢过程中的酶缺陷或各种原因引起肾脏排泄尿酸减少时，均可造成血尿酸浓度升高，男性和绝经后女性的血尿酸水平>420 μmol/L，绝经前女性的血尿酸水平>360 μmol/L称为高尿酸血症。
2．尿酸的生理病理功能：
生理浓度下的尿酸具有很强的抗氧化效应，如清除羟自由基、超氧阴离子和单态氧；防止细胞外超氧化物歧化酶的降解；抑制活性氧簇(ROS)引发的氧化应激损伤，有抗氧化、抗DNA损伤的作用。有研究表明，血清尿酸水平升高是急性缺血性卒中患者短期预后良好的独立预测因子[13]，其机制可能主要在于尿酸具有抗氧化作用。但高浓度的尿酸则表现为促氧化特性，并有致血管平滑肌增殖、内皮功能紊乱等有害作用，由此导致一系列疾病，如肾结石、痛风，加剧高血压、糖尿病等的血管性损伤[14,15]。然而，造成这种差别的原因仍待进一步研究。
三、高尿酸血症与血管钙化的关系
众多研究已表明，高血压、CKD与血管钙化显著相关，而越来越多的证据表明，高尿酸血症者患高血压、CKD的风险明显升高。一项纳入18项前瞻性队列研究的荟萃分析亦显示，高尿酸血症增加高血压的发病风险，且每升高59.48 μmol/L尿酸，高血压的风险比为1.13(95%CI1.06～1.20)[16]。在氧嗪酸诱导的高尿酸血症大鼠模型中发现，尿酸每升高59.48 μmol/L，收缩压升高30～40 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，而给予别嘌呤醇治疗后，尿酸与血压同步下降[17]。高尿酸血症是促进CKD进展的主要因素之一，尿酸≥356.88 μmol/L是CKD进展的主要危险因素[18]，而别嘌呤醇治疗可延缓CKD的进展[19]。
四、高尿酸血症影响血管钙化的可能机制
目前比较明确的血管钙化机制包括钙磷代谢紊乱学说、成骨样细胞的多元学说、血管钙化调节因子失衡学说。血管钙化是多因素、多靶点共同作用的结果。而近年研究表明，高尿酸血症可对钙磷代谢、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)转分化、血管内皮功能等产生影响，从而促发血管钙化。高尿酸血症引起血管钙化的可能机制见图1。
图1高尿酸血症引起血管钙化可能机制的示意图
1．高尿酸血症与钙磷代谢紊乱：
血管钙化的钙磷代谢紊乱学说是指发病机制与钙磷代谢紊乱有关。高尿酸血症与钙磷代谢紊乱有关。既往研究表明，高磷酸盐血症和(或)高钙血症引起的钙磷乘积增加是CKD患者心血管病死亡率增加和钙化进展的重要因素之一[20]。CKD患者广泛存在血管钙化，且50%的CKD患者在进入透析前已出现血管钙化[7]，这与CKD患者并发的高磷血症、高甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)及钙磷代谢紊乱密切相关。高尿酸血症是CKD患者肾功能不全的并发症和标志之一，且研究表明高尿酸血症促进了CKD的发生、发展，且别嘌呤醇治疗可延缓CKD的进展[18,19]。而Chin等[21]的研究显示，人群中高尿酸血症的发病情况与PTH水平升高显著相关，在校正了年龄、体重指数、维生素D、血清总钙、无机磷、血尿素氮、肌酐水平后，PTH水平的升高与尿酸水平升高仍呈显著正相关。Hui等[22]通过对2003至2006年美国国家健康和营养调查机构的8 316名18岁及以上的参与者的数据研究亦发现，血清PTH水平与血清尿酸水平以及高尿酸血症的发生率独立相关。综上，高尿酸血症可通过增加CKD的风险，引起钙磷代谢紊乱，促发血管钙化。
2．高尿酸血症与VSMC表型转分化：
成骨样细胞的多元学说是指收缩型VSMC仍保留着多分化潜能，在一定刺激条件下可向增殖型和分泌型平滑肌细胞转化。血管钙化调节因子失衡学说是指血管钙化发病机制与钙化相关调节因子失衡有关。以往的研究证实，碱性磷酸酶(ALP)是成骨细胞分化的标记分子，可催化基质蛋白与磷酸钙盐结合促使血管钙化发生；骨形态发生蛋白(BMP)-2及Runt相关转录因子(Runx)-2是VSMC表达的成骨标记物，在血管钙化中扮演着重要的角色。Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，在胚胎发育过程中具有至关重要的作用，且与多种人类疾病的发生发展密切相关，在细胞分化、增殖和凋亡等生理过程中均发挥重要的调控作用，Wnt-3α/β-链蛋白(β-catenin)是Wnt信号通路中的经典信号通路，在成骨细胞生成和骨形成等方面扮演重要的角色。核结合因子α亚单位1(Cbfα1)是成骨细胞分化、骨基质基因表达、骨矿化所必需的成骨细胞特异性转录因子，已证实Cbfα1能调节骨基质的表达。大量研究证实，在炎症、氧化应激、高磷等条件诱导下，众多炎症因子及生物活性因子使VSMC丢失收缩型平滑肌细胞向成骨细胞样表型转化，继而合成、分泌基质囊泡，增加磷灰石晶体沉积，促使血管钙化发生[23]。目前研究发现，尿酸可上调血管钙化相关基因的表达，促进炎症因子释放，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，从而诱导VSMC向成骨样细胞转化，进而促进血管钙化的发生。
近年研究发现，对体外培养的健康成年人骨髓间充质干细胞(hBMSC)分别以不同浓度的尿酸干预后，各组细胞ALP活性和增殖能力均增强，Wnt信号通路相关基因Wnt-3α、β-catenin mRNA的表达均上调，且呈现浓度依赖性，各指标在实验组与对照组间比较以及实验组组间比较差异均有统计学意义，提示尿酸可通过促进Wnt-3α/β-catenin信号通路进而促进hBMSC向成骨细胞增殖和分化。以不同浓度尿酸对hBMSC进行干预后，Cbfα1/Runx2 mRNA的表达增加，呈现浓度、时间依赖性，推测尿酸可能通过Cbfα1/Runx2基因的表达促进hBMSC向成骨细胞分化。同时研究表明，尿酸呈时间、浓度依赖性地增加BMP-2 mRNA的表达，增强ALP活性，从而诱导hBMSC向成骨转化[24]。Li等[25]从6名健康人骨髓中分离出hBMSC，并通过显微镜和细胞表面标记(CD44和CD34)对hBMSC进行细胞形态学观察和免疫荧光分析，在培养的第3、4、5天，尿酸组细胞数高于对照组，且茜素红染色显示尿酸组钙结节数量的明显高于对照组，提示尿酸可促进hBMSC成骨分化和增殖。然而，其中的分子生物学机制仍待进一步研究。
Lyngdoh等[26]发现，血尿酸水平越高的人群，白细胞介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平越高，女性尤为明显，表明尿酸引起人类的全身炎症反应。Liu等[27]的前瞻性研究发现，使用别嘌呤醇长期有效的控制血尿酸水平可降低超敏CRP水平，说明尿酸是引起CRP水平升高的主要原因之一。尿酸可直接作用于脂肪细胞，导致脂肪细胞功能障碍，脂肪组织脂解作用增强，细胞因子TNF-α、IL-6分泌增多，同时单核细胞趋化蛋白(MCP)-1表达增加，巨噬细胞浸润，促发炎症反应。STAT3是JAK2/STAT3信号通路家族中的一员，STAT3通过JAK家族酪氨酸磷酸化后，形成同源或异源型二聚体，并转位到细胞核，与DNA结合，启动相应的基因转录，产生多种生物学效应。肌节同源盒基因同系物(musclesegmenthomeobox，Msx)2是膜内成骨形成的必需成分。而IL-6可促使STAT3磷酸化及增加ALP活性，诱导VSMC向成骨样细胞分化[28]，TNF-α可通过cAMP信号通路[29]，激活核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)，增加Msx2表达，从而增加ALP的活性[30]，并可激活Msx2转录因子和Wnt信号通路，上调转录因子Runx2及成骨细胞特异性转录因子的表达，促进血管钙化[31]。
此外，Zhang等[32]发现在肥胖患者中，随着血尿酸水平升高，血管紧张素原浓度逐渐升高。肥胖未经治疗的高血压患者的血浆血管紧张素原与尿酸水平升高密切相关。Zheng等[33]的实验表明，尿酸可以促进局部组织RAS的激活，而血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激细胞因子的产生和NF-κB通路诱发VSMC发生炎症反应，产生相关炎症因子，从而诱导VSMC表型向成骨细胞样转化。而Mazzali等[17,34]研究中发现，高尿酸血症大鼠肾小球旁体肾素表达升高，AngⅡ与其1型受体结合后通过转录因子的激活，调节Runx2、基质γ羧基谷氨酸蛋白(MGP)和炎性细胞因子在VSMC的表达，从而诱导VSMC向成骨样细胞转化，促使钙化发生[35]。
3．高尿酸血症与血管内皮功能损伤：
血管内皮功能损伤是心血管疾病发生的重要早期环节，亦是血管钙化的重要因素之一。Dogan等[36]的研究表明，高尿酸血症可引起内皮功能障碍，而别嘌呤醇降尿酸治疗后，血管内皮功能得到改善。高浓度的尿酸增加血管内皮细胞ROS水平，增强蛋白激酶C依赖的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，使得eNOS磷酸化并介导细胞氧化应激和内质网应激，从而降低eNOS活性和一氧化氮(NO)的产生，诱导内皮细胞功能障碍或凋亡[37]。高尿酸血症时，血管局部氧化应激形成，内皮素-1水平升高，使得血管扩张剂NO的生物利用度降低，从而导致内皮损伤。Zheng等[33]的研究表明，尿酸还可通过促进局部组织RAS的激活，刺激NADPH氧化酶介导的VSMC内ROS的产生，从而导致血管内皮功能障碍及线粒体损伤。
五、展望
血管钙化作为心脑血管疾病高发病率和高死亡率的主要因素之一，其机制目前尚未明确，在精准医学时代，明确血管钙化的发病机制，从而实现血管钙化的早期预防、个体化治疗进而降低心脑血管疾病的发生，进一步改善心脑血管疾病预后是一项具有重大意义的课题。综上所述，以往多项研究已证实了高尿酸血症与血管钙化密切相关，随着心血管疾病发病率上升，尿酸对血管钙化的影响愈来愈为人们所关注，而尿酸具有易检测性，因此进一步明确尿酸在血管钙化中的具体作用，以及调控尿酸水平可否成为血管钙化治疗的靶点，是一个具有重大挑战意义的课题，而这一课题的阐明将为血管钙化的预防、诊断、治疗提供新的理论依据。
参考文献（略）